阿甘定
阿甘定
阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
药品简介
【批准文号】 国药准字H20070198
【中文名称】 阿德福韦酯片
【产品英文名称】 Adefovir Dipivoxil Tablets
【生产企业】 福建广生堂药业股份有限公司
【功效主治】阿甘定适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
【化学成分】 阿德福韦酯
药理作用
作用机制：阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV-DNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV-DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。
计算的肌酐清除率（mL/min） 需进行血液透析
≥50 20-49 10-19 <10
正常剂量即
10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天 10mg/7天 【药物相互作用】阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（>4000倍），阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物、由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。 阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。 10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特性都不改变。 10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。
主要适用范围
阿德福韦酯片的临床用药指征是：主要对乙肝病毒复制活跃，组织学明显活动，ALT、AST持续升高的慢性乙肝患者均可选用。
对拉米夫定或a-干扰素治疗无效或需序贯治疗的慢性乙肝患者可以使用。对拉米夫定发生耐药变异的慢性乙肝患者可改用或加用阿德福韦酯片治疗。对于乙肝后代偿的肝硬化患者需要等待肝移植或肝移植后防止乙肝病毒再感染时使用。
阿德福韦酯片既可作为慢性乙肝治疗的一线单用药，又可用于治疗拉米夫定耐药患者，不管是肝功能处在代偿期或失代偿期，阿德福韦酯片均有较显著的效果。
另有资料认为，应用阿德福韦酯片可延长艾滋病患者抗HBV的治疗周期，为患者赢得接受抗HIV治疗的时机，并能提高肝移植患者的生存率。
用药注意事项
【不良反应】国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。国内临床研究中不良反应为白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）和脱发（中度）。临床研究中发生1例严重不良事件，为服用代丁治疗29周后的1例急性粒细胞白血病M3型，经研究者判断与代丁无关。
【禁忌症】阿德福韦酯禁止用于已证实对代丁的任何组分过敏的病人。
【产品规格】10mg
【用法用量】 患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用阿甘定。 成人（18～65岁）阿甘定的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。 治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。 患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。
【贮藏方法】 密封
【适用人群】1、孕妇及哺乳期妇女用药：未对孕妇和阿德福韦酯对HBV母婴传播的影响进行研究，因此，应对婴儿进行免疫，阻止婴儿感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁，哺乳期妇女使用本品应避免授乳。2、儿童用药：阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。3、老人用药：阿德福韦酯在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。
【注意事项】 1 病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。 2 对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。 3 使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查。使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯，会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用，也许会出现HIV耐药。 4 单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。 5 因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。
药物相互作用
阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（>4000倍），阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物、由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。
阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。
10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特性都不改变。
10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。
药物过量反应
每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道副反应。如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗。
如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。
可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104mL/min。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究
产品特点
国家一类抗乙肝病毒新药
慢性乙型肝炎抗病毒治疗的一线用药●中国慢性乙肝防治指南、欧洲肝病学会（EASL）、美国肝病学会（AASLD）、亚太肝病学会（APASL）共同推荐为慢性乙肝治疗一线用药
新一代的核苷酸类似物
初治患者和再治患者均可应用，且起效快作用明显 ● 对乙肝病毒野生株和拉米夫定及恩替卡韦耐药变异株均有活性
持久抑制乙肝病毒，不易出现耐药
三大专利技术保障
拥有M晶型、阿德福韦酯单酯的制备及检测、合成工艺3大专利保证技术，专利体系完整，合成工艺先进，路线成熟，确保质量稳定。
阿德福韦为一个拥有双脂的晶体，容易脱落一个酯变成杂质单酯，故贮存环境特别重要；阿甘定独特的嵌套式设计,双层瓶身，透氧率、透水率低，隔热更好,确保药品质量稳定，拥有包装设计专利，专利号ZL200730139046.2；
杂质更少标准更高
拥有最严格的有关物质（杂质）控制标准
（参见国家药监局药品质量标准）
成品的有关物质（杂质）含量仅为1%，纯度更高，质量更优，更安全。
独有M晶形易吸收
独有的M晶型，更易吸收生物利用度更高
M晶型。熔点较I晶型低，溶解度大，更易被人体吸收，生物利用度更高。
2009年， 广生堂阿德福韦酯产业化项目被国家发改委列入“自主创新高技术产业化扶持项目
2009年， 广生堂阿甘定-阿德福韦酯片获福建省优秀新产品一等奖
2010年,，广生堂阿甘定-阿德福韦酯片获福建省科技发明一等奖、专利特等奖
阿甘定临床疗效问答
阿甘定治疗中出现肌酐升高，是否可以按说明书提示中延长给药时间服用？
答：国内专家临床使用过程中出现肌酐升高的情况很少。升高幅度不是很高的话不必延长给药时间，否则可延长给药时间，但不必停药。
HBV伴有严重脂肪肝的患者可以服用阿甘定吗？
答：只要是符合阿德福韦酯适应症的患者均可以服用。
阿甘定的配伍禁忌有哪些？
答：说明书中提到阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用应当慎重，而青霉素类药品主要通过肾小管分泌排泄，应慎用。
正在服用阿甘定的情况下能否要小孩？
答：鉴于乙肝患者(无论男方或女方)在病毒复制活跃的情况下将大大增加胎儿的感染率，最好是在经阿甘定治疗后病情稳定的情况下要小孩。对于已经怀孕的肝炎妇女是否能用阿甘定治疗目前还缺乏应用经验，从阿德福韦酯动物生殖试验研究发现，未发现胚胎毒性或致畸作用。
使用阿甘定治疗后血清HBV DNA没有改变怎么办？
答：根据阿德福韦全球性临床研究数据，每天10mg剂量用于治疗慢性乙型肝炎病人，12周后可使血清HBV DNA水平下降1.4～4.0log10。如果治疗24周后仍没有明显的病毒抑制，可在负责医师指导下调整用药。
阿甘定停药后要定期监测肝功能，持续多长时间？半年还是一年？
答：为防止病情反弹，应每隔1－2个月一次、最好长期监测。
服阿甘定药期间，多长时间监测一次肾功能？
答：正常情况下需要密切监测，有条件的话应该在15天至30天监测一次肾功能。
服用阿甘定如何停药？
答：HBeAg阳性的患者在发生HBeAg血清转换、HBV DNA转阴、ALT复常后，继续治疗18个月，检测确认疗效巩固，可考虑停药。HBeAg阴性的患者，建议长期治疗，经监测3次（每次至少间隔6个月）HBV DNA转阴且ALT正常时可以停药。代偿期患者需长期服用，无固定疗程。
阿甘定能治疗丙肝吗？
答：不能
问：慢性乙型肝炎抗病毒治疗的一般适应症？
答：(1) HBeAg 阳性者，HBV DNA ≥10拷贝/ml（相当于20000 IU/mL）；HBeAg阴性者，HBV DNA ≥10拷贝/ml（相当于2000 IU/mL）；(2) ALT≥2 ULN；如用IFN治疗，ALT应≤10 ULN，血清总胆红素应<2 ULN；(3) ALT <2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。
对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗：（1）对ALT大于ULN且年龄>40岁者，也应考虑抗病毒治疗。（2）对ALT持续正常但年龄较大者（>40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗。（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。
问：简述慢性乙型肝炎治疗的总体目标？
答：慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
问：相对于其他核苷酸类似物，阿德福韦酯具有哪些优势？
答：1. 较之拉米夫定、替比夫定，阿德福韦酯耐药出现时间晚、耐药发生率低；
2. 对于拉米夫定耐药的患者，加用阿德福韦酯较之换用恩替卡韦耐药率低；
3. 与其他核苷类抗病毒药物没有交叉的耐药位点，可用于其耐药后救援治疗。
问：如何看待阿德福韦酯不同于其他核苷类抗病毒药物的耐药位点？
答：阿德福韦酯的主要耐药位点为181和236，不同于其他核苷类抗病毒药物。因此，在其他任一药物（拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦）发生耐药后，均可选择阿德福韦酯进行救援治疗，而达到良好的临床疗效。
问：阿德福韦酯是不是有肾毒性？肾功能不全的患者是不是不能服用？
答：肾毒性是阿德福韦酯临床应用中最引人关注的问题。在全球Ⅲ期临床研究以及后续研究中显示，HBeAg阳性患者治疗144周中无一例发生肾毒性；HBeAg阴性患者有3例（2.4%）出现血清肌酐升高，但未合并血磷降低，随后（2例停药、1例继续用药）指标均恢复正常。因此，阿德福韦酯10mg/日的安全性与安慰剂组相似，未发生有临床意义的肾脏事件。但对于同时服用肾损药物的患者，在用药前和用药期间应严密监测肾功能指标，并谨慎使用；对有肾功能损害的患者应按内生肌酐清除率（ml/分）来调整给药间期。
问：阿德福韦酯治疗中出现肌酐升高，是否可以按说明书提示延长服药时间？
答：国内专家临床使用过程中出现肌酐升高的情况很少。升高幅度不是很高的话不必延长给药时间，否则可延长给药时间，但不必停药。
问：阿德福韦酯的配伍禁忌有哪些？
答：说明书中提到阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用应当慎重，而青霉素类药品主要通过肾小管分泌排泄，应慎用。
问：阿德福韦酯18岁以下者是否绝对禁用？
答：阿德福韦酯对18岁以下患者的疗效和安全性目前没有临床资料支持。
问：HBV伴有严重脂肪肝的患者可以服用阿德福韦酯吗？
答：只要是符合阿德福韦酯适应症的患者均可以服用。
问：核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的停药标准（治疗疗程）？
答：HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者
在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。
HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者
在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。
阿甘定获福建省发明专利特等奖
福建日报 2011年2月25日报道 福建省政府做出决定，对首届福建省专利奖获奖项目给予奖励。位于柘荣“海西药城”的福建广生堂药业有限公司的核心技术（阿甘定）“一种阿德福韦酯的M晶型及其制备方法和药物应用”发明专利被授予特等奖，获得30万元奖励。
福建广生堂药业旗下一类抗乙肝病毒新药（阿甘定——阿德福韦酯)也被国家工信部、财政部、发改委评为国家高新技术产业化项目，现已拥有4项国家专利，质量标准在同类中最高，且价格低廉，上市至今已取得3亿元的产值，位列全国同类产品的前三甲。福建广生堂也是目前惟一向国家同时申报生产抗乙肝病毒三大一线用药拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦的企业。
该专利是首届福建省专利奖中唯一一个获得特等奖的专利，发明(设计)人为广生堂药业有限公司科技人员研发总监叶宝春，康惠燕、陈国华，儿子OTC总裁叶剑宇也对爸爸获得福建省发明专利特等奖感到极大荣耀，这一奖项将有力地促进药业科技人员的创新热情。
福建省专利奖从去年开始每年评奖一次，旨在表彰在福建省区域内产生显著经济社会效益的优秀专利。按《福建省专利奖评奖办法》，特等奖授予在国家技术创新领域取得重大突破，在专利技术实施推广中取得巨大经济、社会效益的发明专利项目。
阿甘定治疗乙肝临床疗效分析
《中国传染病药物指南杂志》作者：覃后继，覃雪英，何延专，林键等 2009,40(S1):20,abs 57
【摘要】 目地：为探讨阿甘定（阿德福韦酯/Adefovir dipivoxil/ADV）在临床抗病毒、保肝、抗肝纤维化的作用。方法：将慢性肝炎、肝炎肝硬化患者分为两组，阿甘定治疗组和苦参胶囊治疗组进行比较。结果：阿甘定治疗组HBV-DNA下降较快，转阴转阴比例较高，ALT正常和纤维化指标改善的效果都比较好。阿甘定对发YMDD变异的病例同样有效。
结论：口服阿甘定方便，抗病毒作用可靠，并能改善肝功能，抗肝纤维化，无相关抗药性，耐受性和安全性良好，可作为临床抗病毒的首选药。
从2007年6月至2008年6月，临床上使用阿甘定(阿德福韦酯/Adefovir dipivoxil/ADV )后，发现乙肝患者HBV -DNA很快下降并转阴，转氨酶复常。公认拉米呋定和苦参素有较好的抗病毒作用，为进一步研究阿甘定临床疗效，我们采用阿甘定或阿甘定联用干扰素治疗慢性乙型肝，并设立对照组对比观察，重点观察其抗病毒、保肝、抗肝纤维化效果。
1 资料与方法
1．1 资料来源
我院门诊和住院的临床诊断符合研究入组原则的98名患者。
1．2 一般情况
人组98例乙肝患者中男性86例，女性12例，最小年龄16岁，最大68岁，平均年龄34岁。治疗组56例，其中慢性肝炎51例，肝炎肝硬化代偿期5例，25例HBeAg阳性，3例发生YMDD 变异；对照组42例，其中慢性肝炎39例，肝炎肝硬化代偿期3例，19例HBeAg阳性。
1．3 研究方法
采取随机、对照、回顾方法。
1. 3 ．1 临床诊断标准
按中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会于2005年联合修订《病毒性肝炎防治方案》的标准。
1．3．2临床治疗方案
治疗组56例，其中41例(包括10例HBeAg阳性) 患者单用阿甘定(福建广生堂药业有限公司研制，国药准字H 20070198) 组(10mg/日) ，另15例HBeAg 阳性患者给予阿甘定联合干扰素(迪恩安，辽宁卫星生物制品研究所300万u 或600万U 肌肉注射，开始半月每日注射以后隔日注射)。对照组42例，其中30例(包括7例HBeAg阳性)单用苦参素胶囊(江苏正大天睛药业股份有限公司200mg3次/日)，另12例HBeAg 阳性患者用苦参素联合拉米夫定葛兰素史克(中国)投资有限公司生产100 mg/日。治疗组和对照组所有病例均联合保肝药，肝功能改善后逐渐停用保肝药，肝功正常后仅用抗病毒药。
1．3．3观察项目
将乙肝病毒e抗原( HBeAg)，HB-DNA，转氨酶(ALT、AST)，胆红素升高，肝纤维化指标：Ⅲ型前胶原( ⅢC )、IV型前胶原( Ⅳ C )、层粘蛋白(LN)、透明质酸(HA)作为观察指标。每治疗一个月复查一次HBV-DNA和肝功能，每3月复查一次HBeAg，肝纤维化指标。
1．3．4检测方法
HBV-DNA的检测用中山大学安达基因股份有限公司生产的乙型肝炎病毒( H B V ) 核酸扩增(PCR) 荧光定量检测试剂盒HBeAg的检测用北京北方生物技术研究所提供的乙型肝炎病毒e 抗原定量诊断试剂盒；肝纤维化指标检测用上海海研医学生物技术中心生产的免疫分析试剂盒。
1．4 统计方法
采用χ2检验、Fisher，Exact Test。
2 结果
2．1HbeAg
在治疗6个月时有效率依次为联用干扰素组>单用阿甘定组>对照组，阿甘定对HBeAg阴转用百分比分析似乎有效，联用干扰素后效果似乎更好，但无统计学意义P>0.05 。
2．2 治疗组HBV-DNA
在治疗早期就有应答，治疗1个月时半数以上的病例应答，单用阿甘定组与联用干扰素组疗效相似P >0．05可能因为联用干扰素组全都伴有HBeAg阳性有关，治疗组治疗6个月时就有90%的病例完全应答对HBV-DNA的应答与病毒滴度无明显关系(P>0．05)，但与HBeAg有关，HBeAg阳性时其HBV-DNA应答率低，HBeAg阴性时其HBV-DNA应答率高。治疗组HBV-DNA应答率高于对照组(表1)P<0．001。
2．3 单用阿甘定组
对转氨酶及黄疸早期生效6个月时全部复常， 疗效优于对照组(表2)P<0．05 。单用阿甘定与联用干扰素对肝纤维化改善似无明显关系，但治疗组对改善肝纤维优于对照组(表2)P<0．05。治疗组的肝炎肝硬化患者病情明显改善，对照组的肝炎肝硬化患者病情大多稳定，1例加重发展致失代偿而死亡。
2．4疗效与副反应
发生YMDD变异的3例患者对阿甘定全部应答。在口服阿甘定的所有病例中1例发生阵发性腹痛未停药，继续服药一个星期后腹痛消失，1例有脱发现象其余未见任何不良反应。表1 治疗组与对照组HBeAg、HBV-DNA疗效比
组别 例数 治疗后HBeAg转阴数 例数 治疗后DNA转阴数
3m 6m 小计 1m 2m 3m 6m 小计
治疗组
对照组 25
19 4
3 9
4 13
7 56
42 28
6 6
8 6
8 11
4 51
26 注：两组比较， P>O．05；P< 0．001
表2 治疗组与对照组肝纤维化与ALT疗效比
组别 例数 治疗后肝纤维化改善数 例数 治疗后ALT正常数
3m 6m 小计 1m 2m 3m 6m 小计
治疗组
对照组 56
42 13
7 21
12 34
19 56
42 26
11 21
13 6
9 3
2 56
35 注：两组比较，P>0．05
3 讨论
3．1阿甘定可有效使HBeAg转阴
Marcellin等在用ADV治疗结束时的HBeAg消失率及血清转换率为27%和20%，我们单用时阴转率达到30%，联用干扰素后可提高血清HBeAg阴转率。我们的研究结果比文献报道的要高， 可能与我们的病例较少，和或同时使用抗炎保肝药有关。
3．2 ADV一旦整合进病毒DNA，就能起到链终止剂作用，使服用ADV者的HBV-DNA水平迅速下降，不反跳。Delmas J等报道阿德福韦能抑制共价闭合cDNA 扩增，使HBV-DNA持续降低，在治疗过程中具有快速持续的抗病毒反应。Marcellin等用阿德福韦酯降低了血清的HBV-DNA水平，并使表面抗原转化。我们的研究证明其效果显著，也证明阿甘定对HBV-DNA有非常好的抑制作用。
3．3 阿甘定使血清ALT恢复正常
Marcellin等对慢性乙肝用阿德福韦酯治疗48wk后，导致了显著的组织学改善，使得转氨酶水平正常化。我们的研究显示ADV能有效的在抗炎保肝药协助下使ALT恢复正常，对照组同样使用抗炎保肝药疗效没有治疗组显著。
3．4 YMDD 变异的病例对阿甘定全部应答Delaney WE4th等研究YMDD变异的部分抵制，使对拉米夫定显示出高水平抵制， 然而阿德福韦是抵制这些变异的有效因子，Benhamou等以A D V治疗HBV前C区或P和核心启动子变异的HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，疗程12周。结果HBV -DNA水平下降3．59log10，3例ALT恢复正常H。ADV无相关的抗药性及基因突变。
3．5 改善肝组织学表现(炎症坏死和纤维化)对各阶段乙肝患者有效，在HBeAg阳性和HBeAg 阴性的代偿期肝病患者，乃至肝硬化患者，长期应用安全有效。Marcellin等，也报道用阿德福韦酯治疗48后，导致了显著的组织学改善。Hadziyanms SJ等使用阿德福韦酯的患者大部分都降低了坏死性炎症和纤维化活动忙。
3．6 阿甘定的毒副作用较轻
对肾脏没有毒性。韦嘉等研究对阿甘定不良事件和安全性的分析显示，国产阿德福韦酯片(阿甘定)在患者的耐受性、不良事件的发生率与其他已上市的同类药物相似，耐受性和安全性良好。
阿甘定在同类产品中具有易吸收、纯度高、质量稳定等三大优势，口服10mg/天，使用方便，疗效确切，有很好的安全性，可作为首选的一线抗病毒药药物。
阿甘定联合促肝细胞生长素治疗慢性重型乙肝
节选自：《阿德福韦酯(阿甘定)联合促肝细胞生长素治疗慢性重型乙型肝炎的临床观察》 邱克勤 《中国保健》医学研究版2008.16(29):1433-1435
摘要
目的：探索通过抑制乙肝病毒复制，寻找治疗慢性重型乙型肝炎的安全、有效、长效的方法。方法：选择慢性重型乙型肝炎患者60例，随机分成治疗组30例，在综合护肝治疗基础上给予口服阿德福韦酯10mg/d，同时加用促肝细胞生长素120mg+10%葡萄糖250ml，ivgtt qd，疗程为1个月；对照组30例，只采用综合护肝治疗。结果：疗程结束时，治疗组ALT、TBIL复常率及HBV—DNA下降幅度快于对照组，治疗组在临床症状以及肝功能的改善方面均优于对照组，治疗组总有效率高于对照组。治疗组的存活率为90% ，而对照组的存活率为47%，二者差异有显著性(P<0．05)，未见明显不良反应。结论：阿德福韦酯联合促肝细胞生长素是持续抑制乙肝病毒复制、治疗慢性重型乙型肝炎安全有效的方法。
慢性重型乙肝在住院病例中常见，其病情重，并发症多，且发病机制复杂，目前缺乏特效的治疗手段，故死亡率高，危害极大。为进一步探索通过抑制乙肝病毒复制，寻找治疗慢性重型乙型肝炎更加安全有效的治疗方法，笔者在综合治疗的基础上，采用阿德福韦酯(阿甘定)联合促肝细胞生长素治疗慢性重型乙型肝炎30例，并设对照组比较，现将结果报告如下：
结果：
1. 两组疗效情况：治疗组治疗慢性重型肝炎总有效率90%，与对照组比较有显著性差异(P<0．05)。
2. 两组治疗前后肝功能改善程度的比较：治疗组在治疗后ALT、TBIL等改善优于对照组。
讨论
慢性重型乙型病毒性肝炎的发病机制复杂，是多因素作用的结果，其病理表现为肝细胞广泛病变和肝细胞大量坏死导致肝功能衰竭。尽管发病机制复杂，但HBV感染是重型乙型肝炎的启动因子，因此治疗慢性重型乙型肝炎的关键是抗病毒治疗。阿甘定（阿德福韦酯）是新一代的抗病毒药物，能抑制乙肝病毒DNA多聚酶的活性，并能渗入病毒的DNA中，终止病毒DNA链的延长，抑制病毒的复制。本次研究表明，阿甘定通过抑制HBV复制，减少血液和肝脏的病毒载量，从而减轻肝脏的炎症、坏死，提高慢性重型乙型肝炎的治疗有效率，且引起乙肝病毒变异的几率大大低于拉米夫定，长期服用安全可靠。
促肝细胞生长素是从新鲜乳猪肝脏中提取纯化制备而成的小分子多肽活性物质，能显著刺激新生肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生，对病毒性肝炎所致肝细胞坏死及炎症损害有明显修复作用，同时增强枯否细胞功能，抑制肿瘤坏死因子TNF活性而阻断重型肝炎病变的发展，提高肝衰竭的存活力。
阿甘定（阿德福韦酯）联合促肝细胞生长素通过有效抑制HBV复制，促进肝细胞再生为抢救慢性重型乙型肝炎赢得宝贵先机。为防止停药后病情的复发，应坚持服用阿德福韦酯1年以上。根据临床观察、病情发展，早期联合应用两药疗效较好。综上所述，本次采用阿德福韦酯联合促肝细胞生长素治疗慢性重型乙型肝炎起到较好的抑制病毒，促进肝细胞修复的作用，在慢性重型乙型肝炎的治疗中取得了较为满意的效果，且不良反应较少，表明二药联合是治疗慢性重型乙肝很好的方法之一。
阿甘定/干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎
黑龙江省双鸭山市传染病医院 医师：陈玉霞
为评估阿甘定、干扰素治疗慢性乙型肝炎的近期疗效与安全性，陈玉霞等选取150例慢性乙型肝炎患者，其中男90例，女60例，年龄2O～61岁，平均38岁，病史1～9年，平均3.5年，临床诊断慢性乙肝轻型96例，中型4例，重型12例。随机分成干扰素α-2b组(A组)52例、阿甘定组(B组)49例、普通保肝药组(C组)49例。3组病例在年龄、性别、分型、病程等方面，经统计学分析，差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。
其中，A组给予干扰素α-2b(预充式水针剂)，每支500万IU(北京凯因生物技术有限公司生产)治疗，第1个月500万IU，1 次/d，肌肉注射；第2～6个月改为隔日500万IU；B组用阿甘定，每片10mg(批号为20040801，由福建广生堂药业有限公司生产提供)治疗，1～6个月均为10 mg，1次/d，口服。C组只用普通护肝药物( 如强力宁、护肝片、维生素B、C等)。治疗过程中观察临床症状、体征及肝功能的变化、血常规、肾功能等。乙肝病毒血清学标志(HBVM)、采用酶联免疫吸附试验(ELISA)、HBV DNA定性用斑点杂交法，试剂由上海医科大学预防医学研究所生产。
试验结果详细报道如下：
肝功能变化
3组治疗后 ALT复常率分别为73.3%(22/30)、78.1%(50/64)、75%(42/56)，三组间P>0.05；SB复常率分别为66.7%(2/3)、90%(18/20)、47.6%(10/21)，干扰素组与普通保肝药组、阿甘定组与普通保肝药组比较，P<0.01，其余组间比较P<0.05；白球蛋白比例复常率分别为80%(12/15)、52.6%(10/19) 、45.5%(5/11)，三组间比较P>0.05。
不良反应
A组在注射干扰素α-2b后1-4d内，均有发热、畏寒反应，体温在37.5℃～39.1℃，2周～6个月均有不同程度的白细胞降低，3组大部分患者感到乏力，全身不适，轻度鼻塞、头晕等，7-15d后症状自行消失，未发现过敏反应，肾功能未见异常。
阿甘定、干扰素均具有抗病毒作用，经临床实践证明，这两种药物对HBeAg阴转是较为有效的药物，并对 HBV-DNA阴转有一定的作用。结果显示，干扰素α-2b、阿甘定抗病毒治疗12周时，血清HBV-DNA阴转率、ALT复常率、HBeAg 和抗HBe血清转换率等各项指标与普通保肝药对照有显著改善，这两种药物通过有效抑制病毒复制，改善肝功能，进而延缓，控制疾病的进展。
阿甘定联用贺甘定优化治疗方案
阿贺治疗方案是指阿甘定阿德福韦酯片与贺甘定拉米夫定片联合治疗方案。
2011年4月30日下午，国家十一五课题“国产拉米夫定优化治疗的疗效观察”试验方案讨论会暨启动会在北京唯实大厦成功召开。本课题隶属国家十一五“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项课题“乙型肝炎病毒表型分析技术和耐药监测网络的建立和应用（2009ZX10004－314）”，此次课题由中国乙肝治疗研究领域的权威专家、中国工程院庄辉院士牵头，福建广生堂药业组织，在全国四个临床中心开展为期二年的拉米夫定优化治疗方案，临床单位包括首都医科大学附属北京佑安医院、中国人民解放军第302医院、复旦大学附属公卫研究中心在内中国最大的三家传染病医院以及解放军第88医院。
本课题首次探讨国产拉米夫定和阿德福韦酯的优化治疗策略，通过测定转氨酶的水平、检测HBV DNA的阴转率、检测HBeAg的阴转率和转换率等指标，为临床医生和广大患者提供国产拉米夫定优化治疗的循征医学证据。同时，试验进行二次肝穿、检测耐药相关位点，以研究肝内乙肝病毒cccDNA检测技术的建立和其与耐药相关性。通过前后二次肝穿，评估药物对组织学的改善，这在全球乙肝治疗临床的优化治疗研究中尚属首发，对乙肝治疗具有重要临床意义。同时，所有的检测均在北大医学部中心实验室进行，各中心提供的标本由专业投递公司运送至北大医学部进行集中检测，且所有检测均采用当今世界上最先进的设备、采用国际通用的评价指标，其研究水平处在世界领先水平。
特别值得一提的是，在2010年新版慢性乙型肝炎防治指南中，建议进行拉米夫定和阿德福韦酯的优化治疗。因而，在新指南的带动下，各临床中心老师对本课题积极性很高，牺牲五一假期参加试验方案讨论会暨启动会，参会人数有20余人。会上，各临床中心老师就研究设计、入选标准、排除标准、主要及次要评价指标、调整治疗的时间节点、安全性及其统计分析等热点问题展开深入而热烈的讨论。经过讨论，进一步完善了治疗方案，特别明确了24周作为进行评估并调整治疗方案的时间节点。
贺甘定+阿甘定优化治疗方案详解：HBeAG阳性患者，即ALT≥2×ULN和HBV DNA<109拷贝/毫升，HBeAG阴性患者，即HBV DNA<107拷贝/毫升，ALT升高，两者均选择贺甘定开始治疗。治疗12周，评价病毒学应答，排除原发无应答。治疗24周，进行HBV DNA水平评估。HBV DNA≤103copy/ml属于理想应答，可用贺甘定继续治疗；HBV DNA>103copy/ml只是部分应答，应加用阿甘定治疗2-5年。应答不理想的患者应首先排除依从性问题。 阿贺联用比双贺联用，同品同质价更优，一年可为患者节约费用三分之一左右。
阿甘定治疗慢性乙型肝炎近期疗效分析
大庆市第二医院 医师：孙丽杰、 袁东梅、齐德艳
为了评估阿甘定(阿德福韦酯片)治疗慢性乙型肝炎的近期疗效与安全性，来自大庆市第二医院的孙丽杰、 袁东梅、齐德艳等人选择在该院住院的慢性乙型肝炎患者98例，随机分成阿德福韦酯片组(即阿甘定治疗组，B组)49例、普通保肝药组(C组)49例。2组病例在年龄、性别、分型、病程等方面，经统计学分析，差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。
治疗方法：B组用阿德福韦酯片，每片10mg (批号为 20040801，商品名：阿甘定，由福建广生堂药业有限公司生产提供)治疗，1～6个月均为10mg，每天1次，口服。C组只用普通保肝药物(如强力宁、护肝片、维生素B、C等)。
检测项目：观察临床症状、体征及肝功能的变化、血常规、肾功能等。乙肝病毒血清学标志(HBVM)、采用酶联免疫吸附试验(ELISA)、HBV DNA定性用斑点杂交法， 试剂由上海医科大学预防医学研究所生产。
结果显示，在临床症状、体征变化方面，所有患者临床症状、体征均在3个月内消失或减轻，两组比较无显著差异；在肝功能变化方面，两组间比较具有显著差异(P<0.01)。此外，治疗后无1例HBsAg阴转。
在不良反应方面，没有发现有显著不良反应，所有患者都顺利完成既定疗程，并取得显著疗效。
本研究证实，阿德福韦酯片抗病毒治疗12周后，血清HBV～DNA阴转率、ALT复常率、HBeAg和抗Hbe血清转换率等各项指标与普通护肝药对照有显著疗效，这两种药物通过有效抑制病毒复制，改善肝功能，进而延缓，控制疾病的进展。
参考文献
1 韦嘉，张立伐，尚佳等.阿德福韦酯片治疗乙型肝炎病毒e抗原阳性的慢性乙型肝炎临床观察.中华传染病杂志，2007，25（5）：289-293
2 Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2003, 348:800-807
3 Peters MG, Hann HW, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2004, 126:91-101
4 Qi X,Snow A,Thibault V,et al.Long-term incidence of Adefovir Dipivoxil (ADV) resistance in chronic hepatitis B (CHB) patients after 144 weeks of therapy.J Hepatol 2004,40(S1):20,abs 57
5 Lai CL, Dienstag J, Schiff E, et al. Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B. Clin Infect Dis, 2003,36:687-696
6.(《干扰素、阿德福韦酯片治疗慢性乙型肝炎150例近期疗效分析》)