愉快木偶综合征
愉快木偶综合征
愉快木偶综合征，英文简称是AS，最早由Angelman(1965)报道，患者称为“木偶样儿童”。Bower等(1967)创造了名为“愉快木偶”综合征的疾病，称“安琪儿”(Angelman)。其特点为严重运动障碍、智力低下，共济失调，肌张力低下，癫痫，语言障碍和以巨大下颌及张口露舌以及一逗就哭为特征的特殊面容。Williams等(1982)以“愉快木偶”的名称对患者家属有不尊重之意为由。建议以人名称之为Angelman综合征。
愉快木偶综合征简介
Angelman综合征(Angelman syndrome，AS)(MIM 105830)又称Angelman综合征染色体区(ANCR)；愉快木偶综合征。
遗传学与发病机制
1．遗传方式及研究： AS也为非孟德尔式遗传现象-基因组印迹的典型代表，可能具有一显性突变，在有家族史的病例中呈常染色体显性遗传。应用多态性研究证实AS是由于缺失的染色体15q来自母源所导致。而Prader-willi综合征（PWS）的缺失主要来自父源。分子遗传学研究（Konll等1989年）应用限制酶切片段长度多态性（RFLP）方法在AS病人中证实了缺失的15号染色体的母性遗传。并鉴别出三类情况：在Ⅰ类，检测到2个标记缺失；在Ⅱ类，一个标记缺失；在Ⅲ类，未检测到缺失。
2．细胞遗传学：
(1)、15q：Magenis等(1988)研究了15q缺失的AS及PWS患者，在两种综合征患者中都有相同的近端15q11.2带缺失；但AS患者缺失带大些，尽管缺失不恒定且包括q12带和q13的一部分。进一步发现AS中15q12缺失，并应用多态性研究证实缺失的染色体均来自母亲，反之PWS的缺失主要来自父亲。
(2)、父源UPD：AS患者具有单亲的父源二体；15/15平衡易位的小孩是父系UPD。DNA多态性证明患者的所有基因座都为纯合而父亲都为杂合，故认为这种结构重排是-15q等臂染色体，而不是罗伯逊易位。Engel等(1993)综述了UPD的可能机理：①配子互补，即来自双亲之一的配子含有该对的两条染色体，来自另一方的则一条也没有。在配子互补这种机理时，如果是减数分裂工期错误，这样一对染色体的着丝粒将是异二体性的，如果是减数分裂Ⅱ期错误则是同二体性的。除此之外，根据互换和分离，减数分裂I的UPD可能是完全异二体性或部分同二体性，减数分裂Ⅱ的UPD导致同二体性的成分表现在不分离的二条染色单体的不受互换影响的两个节段中。当然不受影响的节段倾向于靠近着丝粒的。在45，XX，t(13q14q)der pat的先证者的14号染色体的父源异二体中，发现其父母为涉及14号染色体易位的平衡杂合体。这些情况与Catranach等(1985)的小鼠实验中双亲易位的结果相似。Greger等(1993)对此亚显微结构缺失的断裂点进行了克隆和测序，结果表明导致PWS表型相关的印记基因在导致AS表型相关的印记基因的近侧。证明大多数父源UPD(15)导致AS是减数分裂Ⅱ期错误，或更可能是有丝分裂的错误。另一方面，82%以上的导致PWS的母源UPD(15)，其额外的染色体是由于减数分裂工期不分离。在21三体中曾有相似的观察，导致21三体大多数(78%)母系错误是减数分裂工期发生的事件。但在大多数父系错误中是既有减数分裂Ⅱ期错误又有有丝分裂错误的事件(分别为40%和33%)。总之，AS是由于缺乏母源的15q11-q13所导致，在大多数病例中为新的缺失或在极少病例中为单亲二体。②三体性纠正或补救。推测在额外的同源染色体丢失后保留的一对染色体将有2/3为双亲性的，1/3为单亲性的。在这样的情况下，正如配子互补性，同二体性可能存在或不存在。在PWS中的uPD病例中，15号染色体母系二体型可发源于胚胎时期的嵌合性15三体，此三体性是通过绒毛分析(绒毛活检)时发现的；③与第二种相似，最初的异常合子情况是单体性而不是三体性，而这种异常是通过存在的单一同源染色体的复制而得到修正。Donnai(1993)指出罗伯逊易位的发生频率大约为新生儿的1/101000，可能为UPD的重要原因。这在13/15，13/14，14/14，22/22等易位中已被证明。畸形和/或精神迟滞是易位携带者的似为平衡的后代的单亲二体性的临床线索。在平衡的罗伯逊易位携带者流产物中曾注意到过多的“正常平衡”的妊娠。涉及13和/或21号染色体的罗伯逊易位常通过三体性儿童得到确认。在通过精神迟滞而非三体性的先证者确诊的病人中可观察到似有涉及14号染色体的过多易位。由于非嵌合性的14号三体性不能存活，这样的妊娠只有通过降为二体性才是一个存活的妊娠。
临床表现
1．其特点为严重运动障碍、智力低下，共济失调，肌张力低下，癫痫，语言障碍和以巨大下颌及张口露舌以及一逗就哭为特征的特殊面容。
2．所有患者表现有大笑、有枕骨沟、伸舌不正常(延伸的舌)、及特征性脑电图(EEG)放电。
3．部分患者运动震颤、行走困难，可能由于平衡功能障碍所致。
4．癫痫大发作，同期出现频繁屈肘的上肢上下扑翼样运动。
5．全身发育迟缓，生后小脑畸形，惊厥，肌张力低下，反射亢进，多动症。
6．CT证实患者有单侧脑萎缩。
7．部分患者失语或均有语言功能缺如；39%的患者的色素低于家系中正常人，以色素低为特征的皮肤色浅、视网膜色素减少，毛囊酪氨酸酶活性低下，黑色素小体的不完全黑色素化为AS表型的一部分，与PWS所见相似。
8．眼部特征所有患者均有脉络膜异常色素沉着，部分患者出现视神经萎缩；部分患者有眼部皮肤白化病、脉络膜色素发育不良。
实验室检查
患者特征性的EEG改变显著，EEG图形的构成为高振幅双侧峰与波活动，呈现对称同步常为单一性节律，且有每秒两个循环的慢波表现。
诊断
依据临床表现、细胞遗传学检查和EEG的检测结果。
基因诊断
见PWS的基因诊断。
治疗
对症治疗，尚无有效治疗措施。使用北京市东城区朝阳门医院研制的中成药“救脑益智胶囊” 治疗运动障碍、智力低下，共济失调，肌张力低下，癫痫，语言障碍能够起到①延缓病情发展；②稳定病情、抑制发展；③改善症状的作用。
预防
大多数AS家系伴有较低的复发风险；再发风险虽低但不可忽视，应及时对患者及其家系成员进行必要的遗传咨询，加强婚育指导，如在有一个以上患儿的少数家系中未发现15q缺失，这些家系的遗传方式是常染色体显性遗传但为印记修饰，这种未发现15q缺失的散发病例在咨询时须慎重从事。