EB病毒中枢感染
EB病毒中枢感染
1968年，Henle等人发现嗜异性凝集试验阳性的传染性单核细胞增多症患者的病原为EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV），以后逐渐发现EBV感染与鼻咽癌、非洲儿童Burkitts淋巴瘤等多种疾病有关，目前该病毒所致的中枢神经系统感染也日益为人们所重视。
病因病机
EB病毒是疱疹病毒科γ疱疹病毒亚科的成员。与其他疱疹病毒一样， EBV由162个颗粒组成的核衣売包绕一根双股螺旋DNA核心组成。核衣売被一层含有多种蛋白的体被包绕，外面又围绕一层缀以病毒糖蛋白脊的外脂质膜。电镜下可见单个病毒颗粒，直径180～200nm。EBV基因组是一个172kb的线形双股螺旋DNA分子，序列已基本清楚，其中G+C含量约占60%。
EBV通过感染喉上皮细胞进入机体，然后感染B淋巴细胞，这些被感染的淋巴细胞把病毒播散到全身，包括淋巴结、扁桃体、脾脏、肝脏以及其他组织。疾病的潜伏期，即从感染开始到发展为有症状的传染性单核细胞增多症的时间为30～50d。在疾病的最初几周中，外周淋巴细胞增多，以T细胞和NK细胞增多最明显，其中很多细胞释放抑制因子或细胞毒作用，在外周血涂片上可表现为“不典型淋巴细胞”。传染性单核细胞增多症的很多临床特征是EBV感染后细胞免疫反应的结果，而不是由于病毒的直接细胞毒作用。B细胞在数量上也增加，并且在疾病的第1周内约有20%的B细胞可表达EBV核抗原。
EBV可能是通过感染的淋巴细胞流动而进入神经系统的。在有EBV神经系统并发症患者的脑脊液中很少能培养出EBV，但应用PCR可在脑脊液或神经组织中检测到EBV DNA，说明病毒可直接进入CNS。虽然培养EBV和利用PCR检测病毒DNA支持这些患者的脑脊液中有EBV，但这些技术并不能说明病毒是否可在CNS中复制。当脑脊液与血清EBV抗体滴度的比例大于脑脊液与血清γ球蛋白浓度的比例时，说明鞘内产生子EBV特异性抗体。多项研究表明脑脊液中可产生EBV抗体，提示在CNS中可能存在活动性病毒复制。
活检和尸检都提示在神经系统并发症的病理变化中，免疫机制比病毒复制更加重要。在软脑膜、脑实质、神经根和周围神经中都能发现血管周围淋巴细胞浸润，其中可见不典型淋巴细胞，另外还有脑实质水肿、小胶质细胞增生，有时可见神经原染色质溶解和炎性脱髄鞘病变。有人报道在1例EBV相关性小脑共济失调患者的血清中，发现有抗神经原抗体，这也支持了CNS疾病的免疫介导机制。
这些研究说明EBV与单纯疱疹病毒（HSV）引起的神经系统疾病的病理变化不同。免疫组化显示HSV脑炎患者的脑组织中有病毒抗原存在，而对EBV脑炎患者的脑组织标本进行免疫组化标记，在电镜下观察并对病毒DNA进行Southern斑点杂交，没有显示EBV蛋白、病毒颗粒与核酸。而且与HSV不同，EBV不能在体外的神经细胞中复制。因此，与HSV感染不同，自身免疫机制可能在EBV的CNS疾病中起重要作用。这些差别对治疗有重要指导意义。
诊断要点
人体对EBV感染的免疫反应包括产生病毒特异性和非特异性的抗体。EBV的急性感染可出现B细胞多克隆的激活和血清免疫球蛋白水平的提高。在青少年和成人中，约有90%的传染性单核细胞增多症患者产生嗜异性抗体。这些绝大多数都是IgM抗体，可以凝集羊或马的红细胞。因为存在于正常人血清中的罗斯曼（Forssman）抗体可凝集非人类红细胞，所以可能出现假阳性。这些非特异性Forssman抗体能通过豚鼠肾细胞吸收后得以消除。在临床表现与传染性单核细胞增多症相符的患者中，1∶40或更高的滴度被认为可以诊断急性EBV感染，滴度的高低与疾病的严重性并无相关。嗜异性试验的假阴性情况在5岁以下的儿童中更为常见。
检测对EBV直接起反应的特异性抗体比嗜异性试验更有诊断意义。VCA的抗体在感染后首先出现，其中IgM抗体早期升高并持续4～8周，约10%的传染性单核细胞增多症患者没有VCA的IgM抗体。VCA的IgG抗体在IgM抗体出现之后不久出现，在数周内达到高峰，并且终生存在。患者表现为传染性单核细胞增多症时，IGG抗体接近其高峰水平，因此滴度升高现象可能被忽略。在传染性单核细胞增多症起病后几周到几个月中，不足70%的患者对EBV弥散成分EA产生抗体，抗EA-D抗体通常持续3～6个月，在鼻咽癌的患者中常有升高。对EBV限制性给分的抗体只在少数传染性单核细胞增多症患者中出现。抗EA-R抗体在症状出现后几周到几个月中可以测到，能持续几个月到几年。抗EA-R抗体在EBV相关的Burkitt淋巴瘤患者中常升高。严重慢性活动性EBV感染或移植后淋巴增殖性疾病的患者，VCA IgG、EA-D、EA-R抗体的滴度常明显升高。EBV核抗原（EB-NA）的抗体在传染性单核细胞增多症症状出现后起3～4周后可测到，并持续终生，抗EBNA阳性提示最近感染EBV。慢性活动性EBV感染者、T淋巴细胞功能异常者和X连锁的淋巴组织增殖性疾病患者常不能产生抗EBNA抗体或滴度很低，这可能反映了对EBV感染的无效细胞免疫。
目前已经从脑脊液中培养到EBV，并用PCR的方法检测到EBV DNA，但尚处于实验研究阶段。诊断EBV相关的神经系统综合征需要依靠临床表现和EBV感染的血清学检查。脑脊液检查显示淋巴细胞增多及蛋白升高，在EBV脑炎尤其明显，若存在不典型淋巴细胞更有诊断价值。吉兰-巴雷（Guillain-Barré）综合征患者典型的脑脊液变化为蛋白升高，但没有淋巴细胞的增多。CT可以显示病毒性脑炎或急性播散性脑脊髓炎的典型低衰减变化，非增强的脑部病变可能提示进行性疾病中的占位或水肿性病变。MRI更加敏感，即使CT正常时，MRI仍可能显示病变，尤其在T2加权像中。EEG显示脑炎患者一般为慢波偶尔有突然电活动。
临床表现
原始性EBV感染产生一系列临床表现，包括无症状的血清抗体阳性，传染性单核细胞增多症，少数患者可发展为致命性疾病。典型的传染性单核细胞增多症是一种以发热、咽炎、淋巴结肿大、单核细胞增多以及出现不典型淋巴细胞为特点的急性病。其症状包括咽痛、头痛，约50%患者出现全身不适、肌痛、厌食、恶心，10%～20%的患者可有腹部不适。
体检可发现大多数患者有淋巴结肿大、咽炎、脾肿大，约10%的患者有肝脏肿大、黄疸、腭黏膜疹及皮疹。颈后淋巴结肿大是最常见的，但任何淋巴结都可被累及。传染性单核细胞增多症患者可出现多种皮疹，应用氨苄西林治疗的患者几乎都会出现瘙痒性斑丘疹。其他病原的急性感染，包括巨细胞病毒、弓形体、HIV-1及肝炎病毒，都能出现传染性单核细胞增多症的症状，少数情况下也可产生嗜异性抗体。
传染性单核细胞增多症主要的并发症有脾破裂、自身免疫性溶血性贫血、血小板减少、肝炎、心肌病、扁桃体肿大阻塞气道以及神经系统病变。神经系统并发症是导致传染性单核细胞增多症死亡的首要因素，其次是继发感染和脾破裂。传染性单核细胞增多症的病死率小于0.03%。
少数感染EBV的患者发展为慢性活动性感染，延续数月并出现持续的淋巴结肿大、肝脾肿大，以及肺部、眼部和神经系统的淋巴细胞受累。X连锁遗传的淋巴增殖性疾病患者，感染EBV后会导致以器官的淋巴样浸润、淋巴瘤和机会感染为特点的致命性疾病。免疫缺陷患者可出现EBV淋巴瘤。AIDS患者和器官移植受者出现平滑肌肿瘤可能与EBV感染力有关。
传染性单核细胞增多症对神经系统有普遍影响。约50%的患者有头痛，且常有非脑膜炎的颈强直，约25%的患者脑脊液白细胞>5×10/L，这些患者大多没有脑膜炎症状。脑电图（EEG）常呈弥漫性慢波，但临床上并无CNS疾病的表现。
急性传染性单核细胞增多症的神经系统并发症较少见，对4 300例传染性单核细胞增多症进行调查，只有不足0.5%的患者出现神经系统并发症，但神经系统并发症是重要的死因之一。在传染性单核细胞增多症住院患者中，神经系统并发症发病率可达5.5%～7.3%。CNS的症状可以发生在传染性单核细胞增多症的病程之中或病程前后顺无症状的急性EBV感染后也可出现神经系统症状。由于很多其他病原感染也能引起与传染性单核细胞增多症相似的神经系统症状，所以应注意鉴别。20世纪70年代后，随着特异性EBV血清学试验的应用，报道的病例数明显增多，但据Grose等人报道，在14例存在与原发EBV感染有关的神经系统症状的患者中，只有1例出现传染性单核细胞增多症。
1、无菌性脑膜炎：无菌性脑膜炎是初发EBV感染后最常见的神经系统并发症。患者可有头痛、全身不适、颈强直和畏光。脑脊液检查显示淋巴细胞轻到中度增多，偶有不典型淋巴细胞，蛋白可正常或轻度升高，糖含量一般正常，脑脊液压力正常或轻度升高，某些患者可显著升高，反复腰穿可使症状缓解。EBV相关的无菌性脑膜炎预后较好，且恢复后常没有后遗症。Graman报道了1例急性传染性单核细胞增多症伴有无菌性脑膜炎的19岁男子，在恢复后的1年中多次反复发作，被诊为患有EBV相关的Mollaret脑膜炎，但是这种关系还有待证实。?
2、脑炎：急性EBV感染相关的脑炎患者可出现癫癎发作、昏迷、人格改变、知觉异常、小脑共济失调和局灶性的脑干及大脑病变。这些并发症常在传染性单核细胞增多症临床起病后1～3周内发生，但也可出现在病程之前或病程中。或者有可能是急性EBV感染有惟一症状，发展为脑炎的患者在数天内常有发热和头痛。大多数患者为年轻人和大龄儿童。
癫癎、昏迷以及其他弥散性脑部病变的表现可以不出现局部神经系统症状。患者可先出现癫癎而后才被血清学试验证实有近期EBV感染。弥散性脑部病变患者的EEG一般为慢波偶尔伴有尖峰活动，可能提示癫癎患者的周期性放电。
EBV相关性脑炎的局部体征包括局灶性癫癎、轻度偏瘫和单侧Babinski征阳性，这些表现也可出现于HSV脑炎中，且很多其他疾病也可出现类似表现，包括其他病毒感染（如圣路易斯脑炎，流感A），以及细菌性脓肿、结核、隐球菌病、血管性疾病、中毒性脑病和肾上腺性脑白质营养不良。?
EBV脑炎可累及脑的任何区域其中小脑最易受累，患者大多以步态异常起病，严重者可因急性小脑肿胀导致扁桃体疝而死亡。EBV感染引起的脑炎是儿童和青年急性偏瘫的原因之一。部分有精神病和人格改变的患者曾有典型的传染性单核细胞增多症的病史。EBV脑炎的儿童患者可有视物变形，对人体形象、大小和空间关系的知觉异常，有时出现齿轮样强直、手足徐动症和小舞蹈症，提示有锥体外系损害。急性精神病和暂时遗忘可以是EBV感染惟一的神经系统表现。EBV的特殊并发症包括急性导水管阻塞和抗利尿激素分泌异常综合征，有些EBV感染者可出现Reye综合征，表现为伴有急性肝脂肪变性的脑膜炎。在少数情况下，急性EBV感染可出现复发性或慢性脑炎。
治疗方法
对急性EBV感染引起的神经系统并发症，一般给予支持治疗，包括抗癫癎药物和机械通气，应慎用补液以避免脑水肿。有颅内压增高者可给予肾上腺糖皮质激素，对没有传染性单核细胞增多症患者给予激素可缩短发热与咽痛时间，但不能不减轻淋巴结和脾脏肿大，没有颅内高压的神经系统并发症患者，如脑脊髓炎、小脑共济失调、横断性脊髓炎或周围神经质病等，应用激素有一定作用。但在传染性单核细胞增多症患者，应用激素可能诱发新的神经系统症状，而且可使急性感染性多神经根炎预后更差，因此激素仅适用于某些特定患者。
阿昔洛韦在体外可抑制EBV的复制，但临床研究显示阿昔洛韦对急性传染性单核细胞增多症无明显疗效。对免疫抑制者所患的CNS并发症，联合应用阿昔洛韦和激素对减少病毒复制可能有一定作用。
疾病预后
急性EBV感染所致的神经系统并发症，大多可在数周到数月完全康复，少数会遗留后遗症，如失语、足下垂、翼状肩和偏盲等。脑炎或急性感染性多神经根炎所引起的呼吸停止是常见死因，有时死于继发感染。