药物跨膜转运
药物跨膜转运
药物跨膜转运概述
药物在体内吸收、分布、转化及排泄的过程中，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运，这种过程叫做药物跨膜转运。见下图就是药物在体内转运的示意图
生物膜是细胞膜和细胞器膜（如线粒体膜、核膜、溶酶体膜等）的总称。可以是单层细胞（如小肠上皮）或多层细胞（如皮肤、胎盘等）。它是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。蛋白质分布在脂质层的两侧，有些则嵌入膜内部或贯穿至膜两侧，构成膜孔（直径约0.8 nm）及特殊的转运系统（载体）。由于生物膜具有脂质性的特点，只有脂溶性大、极性小的药物较易通过；极性大的药物，则只允许分子量小的（200 Da 以下）通过膜孔转运，或通过特殊载体转运。见下图：
跨膜转运方式分类
一、被动转运
被动转运（ passive transport），也称被动扩散（passive diffusion），即药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧的跨膜转运。转运动力来自膜两侧的浓度差，当膜两侧药物浓度达到平衡时，转运即停止。它不耗能、不需要载体、不受饱和限速及竞争抑制的影响。被动转运又分为两种情况：
（一）脂溶扩散（lipid diffusion）
脂溶扩散又称简单扩散（simple diffusion），即药物依靠其脂溶性先溶于脂质膜，而后从高浓度一侧向低浓度一侧的被动转运方式（见图3-2）。它也是药物转运中一种最常见、最重要的转运方式。影响药物脂溶扩散的主要因素有：
① 膜面积和膜两侧的浓度差。膜面积越大扩散越快；药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度也越快，到膜两侧浓度相同时扩散停止。
② 药物的脂溶性。即药物的油/水分配系数，一般分配系数愈大，药物溶入脂质膜中越多，扩散就越快。但由于药物必须首先溶于体液才能抵达细胞膜，故水溶性太低也同样不利于药物通过细胞膜，所以药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过脂质膜。
③ 药物的解离度。因为除极少数极性分子的药物（如毛花苷丙）外，绝大多数药物都是弱酸性或弱碱性的非极性分子，所以药物在溶液中都以非解离型和解离型两种形式存在。只有非解离型药物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜；而解离型药物因脂溶性小，则不易通过生物膜，并被限制在膜的一侧，形成所谓的离子障（ion trapping）。因而药物的解离度是影响药物脂溶扩散的另一重要因素。
④ 药物的pKa 及药物所在环境的pH 最终将决定药物的解离度，pKa 和pH 之间的关系可用Handerson-Hasselbach 公式表示：
上式中，pKa 是解离常数（Ka）的负对数，而Ka 是指当药物解离50%时所在溶液的pH。各药物都有其固有的pKa，它是药物本身的属性，与药物是弱酸性或弱碱性的无关，如弱酸性药物的pKa 可以>7，弱碱性药物的pKa 也可以<7。由上式可见，当药物pKa 不变时（因为是药物本身的属性，不会变化），改变溶液的pH，可明显影响药物的解离度，进而影响药物的跨膜转运。如弱酸性药物在pH 偏低的一侧，解离度小，容易跨膜转运至另一侧；反之，在pH 偏高的一侧，则不容易跨膜转运至另一侧。而弱碱性药物的情况正好与之相反，在pH 偏高的一侧，解离度小，容易跨膜转运至另一侧；在pH 偏低的一侧，解离度大，则不容易跨膜转运至另一侧（见下两图）例如苯巴比妥、水杨酸等弱酸性药物中毒时，碱化尿液可使药物的重吸收减少，而增加其排泄以解毒。
二）膜孔扩散（diffusion through pores）
膜孔扩散，也称膜孔滤过（filtration through pores）或水溶扩散（aqueous diffusion），是指水溶性小分子药物受流体静压或渗透压的影响，通过生物膜膜孔（亲水通道）的被动转运方式
二、载体转运
载体转运（carrier transport）是指药物首先与生物膜上相应的载体结合，再将药物转运到膜的另一侧的过程。由于需要载体参与，故有饱和限速及竞争抑制。载体转运方式主要有：
（一）主动转运（active transport）
主动转运指逆浓度差的载体转运（它可使药物在体内聚集于某一器官或组织），需要消耗能量。采用主动转运方式的药物并不多，一般与药物的吸收关系不大。但儿茶酚胺通过胺泵进入囊泡、青霉素从肾小管的主动排泌等都属于这种转运类型。所以，当丙磺舒和青霉素合用时，两个弱酸性药物在肾小管管壁细胞中依靠同一载体排泌，可发生竞争性抑制，从而延缓青霉素的排出，而增加其作用的持续时间。
（二）易化扩散（facilitated diffusion）
易化扩散指顺浓度差的载体转运，不耗能。如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收即采用此种转运方式，其转运的速度远比脂溶扩散要快得多。另外，极少数药物还可通过膜动转（cytopsistransport）方式转运，即通过生物膜的运动，将大分子物质以包裹的方式进行被动转运，如胞饮（pinocytosis）和胞吐（exocytosis）。